Нобелевскую премию 2021 года за исследования в области химии получили Беньямин Лист (Benjamin List) и Дэвид Макмиллан (David MacMillan). Ученые были награждены за развитие асимметрического органокатализа. Беньямин Лист в данный момент работает профессором Кельнского университета и возглавляет Институт исследования угля Общества Макса Планка в Мюльхайме, специализирующийся на исследованиях в области химического катализа. Уроженец Шотландии Дэвид Макмиллан долгое время работал в Калифорнийском университете в Беркли и в Калтехе, а сейчас он заслуженный профессор химии в Принстонском университете.
Беньямин Лист и Дэвид Макмиллан
© Niklas Elmehed/Nobel Prize Outreach
Как известно, катализаторами называют вещества, способные ускорять ход химической реакции между другими веществами. Например, если вы попытаетесь поджечь кусок сахара, это окажется достаточно трудной задачей. Сахар будет плавиться, станет коричневым, но не загорится. Но стоит посыпать сахар табачным пеплом и потом внести в пламя, он загорится. Многие химические реакции, которые «не хотят» происходить сами по себе или идут с очень медленной скоростью, замечательно протекают в присутствии других веществ — катализаторов, причем последние остаются в результате реакции неизменными. Термин «катализ» для таких явлений предложил в 1835 году шведский химик Йёнс Берцелиус. Относительно скоро стало ясно, что катализ очень распространен. Химические реакции в живых клетках идут при помощи катализаторов, которые называются в этом случае ферментами.
На самом деле катализ люди стали использовать с глубокой древности при получении хлеба, пива, вина, сыра и других продуктов. Брожение, то есть превращение глюкозы в спирт и углекислый газ, происходит под влиянием катализаторов — ферментов, выделяемых дрожжами. Но лишь в XIX веке химики осознали катализ как особое явление. В 1806 году было открыто ускоряющее действие диоксида азота на окисление диоксида серы. Русский ученый Константин Сигизмундович Кирхгоф в 1811 году обнаружил, что кислоты ускоряют гидролиз крахмала. Хемфри Деви в 1817 году обнаружил реакцию окисления метана на платиновой проволоке. В 1821 году Иоганн Вольфганг Дёберейнер открыл каталитическое воздействие мелкораздробленной платины на окисление винного спирта в уксусную кислоту. Тот же Дёберейнер обнаружил, что водород при контакте с губчатой платиной загорается. Он даже запатентовал «огниво», основанное на этом явлении (но столь дорогое огниво, конечно, никто не стал покупать). Герман Иванович Гесс опубликовал в 1831 году статью «О свойстве весьма мелко раздробленной платины способствовать соединению кислорода с водородом и о плотности платины».
С тех пор химики открыли множество катализаторов. Благодаря им получают тысячи различных веществ, которые мы используем в повседневной жизни, такие как фармацевтические препараты, пластмассы, парфюмерия и пищевые ароматизаторы. Почти 90 % реакций, используемых в химической промышленности, идут при помощи катализаторов, в том числе такие процессы, как получение серной кислоты или синтез аммиака. По оценкам ученых, 35 % мирового ВВП так или иначе связано с химическим катализом.
В принципе, все катализаторы, открытые до 2000 года, принадлежат к одной из двух групп: металлы или ферменты. Металлы часто являются отличными катализаторами, потому что они обладают особой способностью временно получать электроны или передавать их другим молекулам во время химического процесса. Это помогает ослабить связи между атомами в молекуле, поэтому связи, которые в противном случае были бы прочными, могут быть разорваны, а затем возникнут новые. Однако использование металлических катализаторов часто затрудняется тем, что некоторым из них для работы нужна среда, свободная от кислорода и влаги, чего трудно добиться в крупном производстве. К тому же многие металлические катализаторы представляют собой тяжелые металлы, которые могут быть вредными для окружающей среды.
Ферменты — белковые вещества, запускающие химические реакции в живой природе. Они отличаются высокой эффективностью по сравнению с неорганическими катализаторами, ускоряя реакции в миллионы раз. Например, одна молекула фермента реннина, содержащегося в слизистой оболочке желудка теленка, створаживает около 106 молекул казеиногена молока за 10 мин при температуре 37 °C. Ферменты также порой обладают еще одним полезным свойством. Если продуктом реакции служит вещество, молекулы которого могут существовать в двух формах, представляющих собой зеркальные отражения друг друга , фермент может способствовать образованию только одного типа молекул из двух возможных, «левого» или «правого». Поскольку свойства энантиомеров часто различаются, важно получить именно нужный вариант, а не его зеркального близнеца.
В 1990-е годы ученые начали попытки создать новые варианты ферментов. Этим, в частности, занималась исследовательская группа Институте Скриппса под руководством Карлоса Ф. Барбаса. В ней работал и немецкий химик Беньямин Лист. Он исследовал каталитические антитела (абзимы) — природные или искусственно полученные молекулы иммуноглобулинов, обладающие каталитической активностью. Он задумался над механизмом работы ферментов. Обычно ферменты представляют собой огромные белковые молекулы, состоящие из сотен аминокислот. Помимо аминокислот, значительная часть ферментов также содержит атомы металлов, которые помогают управлять химическими процессами. Но, что важно, многие ферменты катализируют химические реакции без помощи металлов. Вместо этого реакции запускаются одной или несколькими отдельными аминокислотами в ферменте. Беньямин Лист задумался: должны ли аминокислоты быть частью фермента, чтобы катализировать химическую реакцию? Или эту функцию может выполнять отдельная аминокислота или подобная ей простая молекула?
Беньямин Лист знал, что еще в 1970-е ученые исследовали химические свойства аминокислоты пролина, но эти работы не получили продолжения. Лист решил проверить, проявляет ли пролин каталитические свойства относительно альдольной реакции, при которой формируется связь между двумя атомами углерода, и, сам не ожидая того, добился успеха. С открытием каталитического действия пролина в руки химиков попал принципиально новый катализатор, простой по химическому строению, дешевый в получении и экологически чистый. К тому же Беньямин Лист обнаружил, что действие пролина асимметрично, в продуктах реакции одна из зеркальных форм вещества преобладала над другой. Работа Листа об асимметричном катализе с использованием органических молекул была опубликована в феврале 2000 года.
Параллельно с Листом над сходными задачами работал Дэвид Макмиллан. Еще будучи постдоком в Гарварде, он занимался улучшением асимметричного катализа с использованием металлов, но результаты не удовлетворяли его, и, переехав в Беркли, он решил отказаться от металлов в качестве компонента катализатора, применив вместо них простые органические молекулы, которые, подобно металлам, могли бы работать временным источником или получателем электронов. Хорошими кандидатами на эту роль казались органические молекулы, содержащие катион иминия ([R1R2C=NR3R4]+), так как входящий в его состав атом азота отличался высоким сродством к электрону.
Для проверки этих кандидатов Макмиллан использовал реакцию Дильса — Альдера, при которой образуются молекулы, содержащие кольца (циклы) из шести атомов углерода. Проверка прошла успешно. Подобранные Макмилланом органические катализаторы не только ускоряли реакцию, но и некоторые из них отлично справлялись с асимметричным катализом: более 90 % продукта реакции представляли собой одно из двух возможных зеркальных отображений итоговой молекулы.
Именно Макмиллан ввел в оборот термин «органокатализ». В статье, которую он отправил в научный журнал в январе 2000 года, он писал: «Здесь мы представляем новую стратегию органокатализа, который, как мы ожидаем, сможет управлять асимметричными преобразованиями». С 2000 года началось бурное развитие органокатализа, в котором Лист и Макмиллан сохраняют лидирующие позиции. Они разработали множество дешевых и стабильных органокатализаторов, которые можно использовать для запуска большого числа химических реакций.
Как и природные ферменты, органокатализаторы оказались способными работать с цепочками химических преобразований, в которых продукт одной реакции становится исходным веществом в следующей, что обеспечивается целым конвейером катализаторов. Раньше в процессах химического производства необходимо было очищать каждый промежуточный продукт, иначе объем побочных продуктов становился слишком большим. Это привело к потере части вещества на каждом этапе химического синтеза. С органокатализаторами эти этапы могут проводиться в непрерывной последовательности (каскадная реакция).
Ярким примером эффективности органокатализа служит синтез стрихнина. Молекула стрихнина обладает сложным пространственным строением, к тому же представлена в двух зеркальных вариантах, что осложняет ее синтез. Впервые это удалось сделать в 1954 году знаменитому американскому химику-органику Роберту Вудворту (лауреат Нобелевской премии по химии 1964 года за синтез сложных органических молекул) и его коллегам. Тогда процесс синтеза стрихнина состоял из 29 отдельных стадий. При этом длительном процессе значительная часть сырья утрачивалась, и лишь 0,0009 % исходного материала в итоге шло на образование стрихнина. Затем химикам удавалось постепенно упрощать этот синтез. Правда, не все предлагаемые схемы давали только одну из зеркальных версий стрихнина, в результате некоторых получался рацемат — смесь «левых» и «правых» вариантов молекул. В 2011 году исследователи смогли использовать органокатализ и каскадную реакцию для создания стрихнина всего за 12 этапов, а производственный процесс стал в 7000 раз эффективнее
Асимметричный катализ, который способны осуществлять органокатализаторы, важен в фармацевтике. Многие лекарственные препараты обладают зеркальными двойниками; при этом один из вариантов молекулы оказывает лечебное действие, а другой может нести нежелательные эффекты. Знаменитым примером этого стала печальная история талидомида. Этот препарат в 50-е годы применялся как успокаивающее и снотворное средство. Особенно его рекомендовали женщинам во время беременности. К концу 1950-х талидомид в некоторых странах стал вторым по потреблению лекарством после аспирина. В начале 60-х было обнаружено, что талидомид вызывает частое появление врожденных уродств у детей, если мать его принимает во время беременности. Талидомид прекратили применять, но его жертвами успели стать до 12 тысяч детей, из которых около семи тысяч умерли в раннем возрасте, а остальные остались инвалидами. В 80-е годы исследование показало, что талидомид представляет собой рацемат — смесь двух энантиомеров, о чем раньше никто не догадывался. Причем только один из этих энантиомеров оказывает губительное действие на эмбрион. Правда, применять талидомид всё равно невозможно, даже если его тщательно очистить от вредного энантиомера, так как энантиомеры талидомида способны переходить друг в друга прямо в организме человека.
Два энантиомера имеет и другое лекарство — пеницилламин, противовоспалительное средство, которое назначают при ревматоидном артрите, а также при отравлениях соединениями тяжелых металлов. Один из них полезен, а другой очень токсичен и может вызвать слепоту. Но, в отличие от талидомида, энантиомеры пеницилламина не могут превращаться друг в друга в организме, поэтому, тщательно их разделив, полезный энантиомер применяют для лечения.
Используя органокатализ, исследователи теперь могут относительно просто создавать большие объемы асимметричных молекул в нужном варианте. В фармацевтических компаниях этот метод используется для оптимизации производства существующих препаратов. Примеры этого включают пароксетин, который используется для лечения тревоги и депрессии, и противовирусный препарат осельтамивир, служащий для лечения респираторных инфекций.
Источник: Максим Руссо polit.ru
