Коллаборация исследователей при участии специалистов Международной лаборатории биоинформатики НИУ ВШЭ представила новый способ борьбы с трудноизлечимой меланомой. Ученые обнаружили, что одна из форм молекулы ДНК, попадая в раковые клетки, способна вызвать иммунный ответ, аналогичный реакции организма на вирус. В результате погибают клетки, поддерживающие рост опухоли, а пациент снова начинает реагировать на противораковую терапию.
Слева направо структуры A-, B- и Z-ДНК. Структура молекулы ДНК зависит от ее окружения. В водной среде, включая большую часть ДНК в клетке, В-ДНК является наиболее распространенной структурой. Структура А-ДНК преобладает в обезвоженных образцах и похожа на двухцепочечную РНК и гибриды ДНК/РНК. Z-ДНК — это более редкая структура, обнаруженная в ДНК, связанная с определенными белками. © Richard Wheeler (Zephyris)
Ученые из России, США, Китая, Австралии и Японии представили новый способ борьбы с раком, который трудно поддается лечению, в частности не реагирует на иммунотерапию. Новый метод основан на особенностях альтернативной структуры молекулы ДНК — Z-ДНК. Она представляет собой двойную спираль, закрученную влево, в отличие от классической и наиболее распространенной формы ДНК, закрученной вправо.
Z-ДНК была открыта еще в 1979 году, однако ее роль и функции по-прежнему недостаточно изучены. Долгое время научное сообщество не придавало значения исследованиям в этой области. Лишь в последние годы появились сведения, что Z-ДНК играет важную роль в иммунном ответе при борьбе с вирусами.
В формировании Z-ДНК у млекопитающих участвуют два белка — ADAR1 и ZBP1. Их отличает наличие особого структурного компонента — домена Zα, который связывается с Z-ДНК. Домен Zα был ранее открыт профессором Аланом Гербертом, научным консультантом Международной лаборатории биоинформатики НИУ ВШЭ.
Белки с доменом Zα не вырабатываются в здоровых клетках, они активируются интерфероном в случае воспалительного процесса. ADAR1 подавляет аутоиммунный ответ, а ZBP1, наоборот, его активирует и запускает программу клеточной смерти, чтобы убить клетки, зараженные вирусом. Этот факт был продемонстрирован ранее в работе профессора Балачандрана из Онкологического центра Фокса Чейза, одного из ведущих авторов исследования. Фактически игра двух белков, ADAR1 и ZBP1, определяет судьбу раковых клеток: выживут они или умрут.
Белки ADAR1 и ZBP1 также вырабатываются в клетках соединительных тканей, фибробластах, при развитии ракового заболевания. Это здоровые клетки кожи, которые раковые клетки заставляют работать на себя для поддержания своего роста. Раковые клетки рассчитывают на то, что ADAR1 будет подавлять процессы уничтожения опухоли.
В ходе изучения нового противоракового препарата из группы кураксинов исследователи обнаружили интересную особенность молекулы CBL0137. Оказалось, что это вещество способно вызвать массовое образование Z-ДНК и напрямую запускать гибель раковой клетки с помощью активации белка ZBP1 вне зависимости от работы ADAR1.
Испытания проводились на мышах, больных меланомой. Ученые вводили препарат, содержащий молекулу CBL0137, непосредственно в опухоль. Это вызывало иммунный ответ, в результате которого погибали фибробласты, поддерживающие рост опухоли, а раковые клетки вновь начинали реагировать на иммунотерапию. При этом неважно, какая именно мутация изначально спровоцировала рак.
«Исследование — образец идеальной коллаборации между экспериментальными и компьютерными группами. Коллеги из США генерировали большие данные высокотехнологичных экспериментов, мы на этих данных производили биоинформатический анализ. Проведенный в нашей лаборатории интеллектуальный анализ данных существенно сократил время и затраты на экспериментальную часть работы, — комментирует Мария Попцова. — В результате такой стратегии win-win выиграли все участники проекта».
Вся вычислительная часть работы была выполнена исследователями Международной лаборатории биоинформатики НИУ ВШЭ под руководством Марии Попцовой. Биоинформатический анализ провел младший научный сотрудник лаборатории Александр Федоров. Созданием системы искусственного интеллекта на основе алгоритмов глубинного обучения для предсказания местоположения нужных участков генома занимался аспирант, преподаватель факультета компьютерных наук Назар Бекназаров.
С точки зрения фундаментальной науки, эта работа — важный шаг к пониманию роли альтернативных структур ДНК, таких как Z-ДНК, в организме человека. Исследования в этой области позволяют находить новые, подчас неожиданные способы лечения тяжелых заболеваний, имеющих генетическую природу. Обычно между открытием препарата и его выходом на рынок проходит много лет, однако в данном случае препарат с CBL0137 уже прошел клинические исследования по безопасности, что означает, что очень скоро его можно будет использовать для пациентов.
Статья опубликована в журнале Nature
Информация взята с портала «Научная Россия» (https://scientificrussia.ru/)
