Двое учёных из Сколтеха и Университета Макгилла опубликовали обзор структурной протеомики, области исследований на стыке химии белкa и масс-спектрометрии, — так называется метод анализа химического состава вещества по точной массе. В конечном итоге структурная протеомика проясняет детальную структуру белков и помогает таким образом понять на молекулярном уровне патологические процессы в основе, например, болезни Альцгеймера и предсказывать перспективные лекарственные соединения быстрее и эффективнее.
© Evgeniy V. PetrotchenkoEvgeniy V. Petrotchenko
В структурной протеомике исследуют структуру взаимодействующих белков и их участки (сайты), которые взаимодействуют с лекарственными молекулами или другими белками, в том числе антителами. При этом дополняющие друг друга структурные данные получают совмещая разные методы: модификацию поверхности, ограниченный протеолиз, водородно-дейтериевый обмен, перекрёстное сшивание.
Соавтор исследования, визит-профессор Сколтеха Кристоф Борхерс приводит пример значимого для медицины белок-белкового взаимодействия: «Бывает, что белки слипаются и образуют поперечные связи, и такая ситуация может быть нездоровой. Например, считается, что этот механизм стоит за некоторыми видами рака».
Другой аспект структурной протеомики связан с определением не просто сайтов некоторого белка, а ещё и того, как на них влияет изменение так называемой конформации, то есть пространственной конфигурации молекулы. Дело в том, что белок может, не меняя своего химического состава, складываться в разные формы — при этом доступные для других белков или лекарств сайты оказываются скрыты или, наоборот, обнажаются.
«Допустим, у человека по той или иной причине имеет место „нездоровое“ изменение конформации некоторого белка. Этот белок может вступить в неконтролируемое взаимодействие, и вот уже происходит его агрегация и образуется бляшка. Примерно так происходит при болезнях Альцгеймера и Паркинсона. Чтобы с этим бороться, нам нужно понимать патологическое изменение конформации и структуру образующегося из-за него агрегата», — поясняет Борхерс.
«Искусственный интеллект играет здесь здесь очень большую роль. Да, он не может объяснить всё, но его потенциал огромен. В частности, можно сильно углубить понимание изменений конформации и их роли в нейродегенеративных заболеваниях за счёт синтеза химии белков, молекулярного моделирования и ИИ», — добавляет соавтор исследования Евгений Петроченко, называя это направление, быть может, самым многообещающим приложением структурной протеомики.
«Средняя продолжительность жизни, конечно, растёт, но кончается всё или нейродегенеративными, или сердечно-сосудистыми, или онкологическими заболеваниями», — подчёркивает Борхерс, причём в случае с раком, по его словам, 90% новых лекарств — это антитела, а структурная протеомика применима в том числе к взаимодействиям «белок — антитело».
«Мы работаем в очень захватывающей области, — продолжает учёный. — Ей уже почти 30 лет, и за это время достигнут большой прогресс по части разработки программного обеспечения для расшифровки динамических изменений, которые ускользают от традиционных методов структурного анализа, таких как рентгеновская кристаллография, ядерный магнитный резонанс и электронная микроскопия. Разработаны дополняющие друг друга подходы: анализ перекрёстного сшивания, водородно-дейтериевый обмен и т. д.».
Важная отличительная черта структурной протеомики — масштаб взаимодействий, которые поддаются анализу. Скажем, нужно охарактеризовать механизм действия некоторой лекарственной молекулы: где конкретно она воздействует на белок-мишень? (А именно белки являются мишенью у подавляющего большинства лекарств.) Функция белка определяется его структурой, а структурная протеомика позволяет описать структуру не просто отдельного белка, а многих, вовлечённых в одновременное взаимодействие. «Мы видим сотни белок-белковых взаимодействий сразу. Мы наблюдаем целую белковую сеть — другим методам такое не под силу, — поясняет Борхерс. — А ведь это как оркестр: не стоит концентрироваться на каком-то одном инструменте».
Структурная протеомика входит в число областей исследований, которые активно развиваются в Сколтехе. В ноябре институт провёл X Симпозиум по структурной протеомике — ежегодную международную онлайн-конференцию, организованную авторами освещённой в этом материале статьи Кристофом Борхерсом и Евгением Петроченко, а также профессором Сколтеха Евгением Николаевым.
Статья опубликована в журнале Chemical Reviews
Источник: skoltech.ru
