Ученые исследовали влияние упаковки ДНК на активность генов

Группа российских ученых из Сколтеха, Института молекулярной генетики НИЦ «Курчатовский институт», МГУ им. М.В. Ломоносова и других организаций исследовали механизм активации генов в половых клетках мух дрозофил на этапе перехода между двумя ранними стадиями развития сперматозоидов. Аналогичный механизм действует и в организме человека, что приводит к различиям между клетками мышц, нервов, печени и других органов, и, возможно, между здоровыми и больными клетками. Ученые пришли к выводу, что активность той или иной группы генов определяется во многом трёхмерной структурой, которую принимает ДНК. Полученные результаты – новый шаг в понимании механизмов и причин возникновения заболеваний, связанных с упаковкой ДНК.

© Artem A Ilyin et al./Nucleic Acids Research1. Начало специфичной для SpC транскрипции коррелирует с отрывом от ядерной пластинки и с пространственной изоляцией. •2. Специфичные для SpC гены при активации связываются с фабриками транскрипции. •3. В мужской зародышевой линии действует неканонический механизм дозовой компенсации.
© Artem A Ilyin et al./Nucleic Acids Research

При отсутствии генетических заболеваний и операций по пересадке органов, все клетки организма человека, кроме репродуктивных, несут одинаковую ДНК. Различия в облике и поведении клеток мозга и, например, клеток сердца объясняются наличием в ДНК особого набора генов, которые активируются по-разному в зависимости от типа ткани и стадии развития.

Механизмы, лежащие в основе так называемой регуляции генов, до сих пор неизвестны, однако ученые предполагают, что они во многом зависят от того, как ДНК упакована внутри клеточного ядра. «ДНК – это двухметровая молекула, плотно упакованная в клеточное ядро, поперечный размер которого составляет около одной сотой миллиметра. В зависимости от конкретной трехмерной конфигурации ДНК, области, несущие разные гены, либо являются доступными для их активации белками, либо спрятаны там, куда белки не могут проникнуть и, следовательно, не могут активироваться», − рассказывает старший преподаватель Сколтеха Екатерина Храмеева.

Если сама упаковка ДНК определяет способность клеток «решать», какие гены активны, а какие нет, то любые аномалии в упаковке ДНК могут привести к нарушениям регуляции генов и развитию заболеваний. «На сегодняшний день лишь о нескольких заболеваниях точно известно, что они связаны с нарушениями в упаковке ДНК, но, вероятно, таких заболеваний гораздо больше. Все дело в том, что метод картирования конформации ДНК, т.е. пространственной конфигурации молекулы внутри ядра, появился только в 2009 году», − отмечает Екатерина.

«Определить и сравнить конформацию ДНК в здоровой и больной клетках недостаточно. Чтобы понять механизм заболевания и найти способы его лечения, необходимо точно знать, каким образом нарушения в упаковке ДНК влияют на функционирование генов при каждом конкретном расстройстве», − добавляет младший научный сотрудник Сколтеха Анна Кононкова.

«Пока мы лишь пытаемся разобраться в общих закономерностях влияния упаковки ДНК на регуляцию генов. В качестве модели мы использовали муху дрозофилу, а, точнее, ее сперматогоний. Это незрелая половая клетка, которая превращается в «предшественника» сперматозоида – сперматоцит», − уточняет Кононкова.

Продолжая тему, Екатерина Храмеева добавляет: «Сперматогонии и сперматоциты соответствуют двум разным стадиям формирования одной и той же клетки. При переходе от одной стадии к другой активируется до 1 000 генов, а значит, все механизмы, отвечающие за регуляцию генов, на этапе перехода должны работать в полную силу. Таким образом, если в этом процессе задействованы изменения в упаковке ДНК, они должны каким-то образом обнаруживать себя».

«И действительно, мы наблюдали некоторое ослабление структуры на тех участках ДНК, где присутствовали активированные гены, что хорошо согласуется с нашим интуитивным предположением о том, что эти участки должны каким-то образом «раскрыться», чтобы активирующим белкам было легче до них добраться», − поясняет Екатерина.

Ученые также отметили, что при изменениях в форме молекулы ДНК активированные гены начинали концентрироваться в определенных местах. Это подтверждает гипотезу о том, что синтез РНК, т.е. копирование информации из активных генов для создания белков, происходит не в произвольных местах по всему клеточному ядру, а лишь в определенных точках – так называемых «фабриках транскрипции».

Чтобы получить эти результаты, ученые провели эксперименты с большим объемом вычислений, используя метод анализа конформации ДНК, известный как Hi-C. Это позволило количественно оценить вероятность обнаружения каждого мелкого фрагмента ДНК, расположенного по соседству с каждым другим фрагментом. Таким образом, вместо того, чтобы создавать красивую трехмерную картинку упаковки молекулы ДНК в клеточном ядре, ученые при помощи этого метода получили набор чисел, которые для квалифицированного специалиста выглядят практически идентично трехмерной картинке.

Документальное подтверждение изменений в упаковке ДНК в сочетании с массовой активацией генов − еще один шаг вперед в понимании механизмов регуляции генов и связанных с ними заболеваний. В дальнейших исследованиях ученые намерены выяснить, в частности, существуют ли сходства в функциях генов мухи дрозофилы,  если они контактируют друг с другом чаще, чем случайные фрагменты ДНК.

Исследование проводилось с участием специалистов Сколковского института науки и технологий (Сколтех), Института молекулярной генетики НИЦ «Курчатовский институт», Института проблем передачи информации им. А.А. Харкевича РАН, Института молекулярной и клеточной биологии СО РАН, Новосибирского государственного университета, Института биологии гена РАН и МГУ им. М.В. Ломоносова.

Статья опубликована в журнале Nucleic Acids Research  
Источник: skoltech.ru

Метки , . Закладка постоянная ссылка.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.